Половата система е една от най-често засегнатите при злоупотреба с допинг субстанции, защото голяма част от тези вещества са полови хормони, техни структурни аналози или агонисти/ антагонисти на техните рецептори. Целта на настоящата публикация е да запознае лекари, треньори и спортисти с увреждащите ефекти на забранените в спорта вещества върху мъжката и женската репродуктивна система. Употребата им нарушава хормоналния баланс при човека, потиска хипоталамо-хипофизо-гонадната ос и предизвиква нарушения в репродуктивните функции – инфертилитет, тестикуларна атрофия, нарушения в менструалния цикъл, атрофия на матката, гинекомастия, алопеция, хирзутизъм, промени в либидото и др. Някои от тези ефекти персистират дълго след прекъсване на приема на допинг или са необратими.
ВЪВЕДЕНИЕ
Много от употребяваните допинг субстанци са полови хормони, техни структурни аналози и прекурсори или агонисти/антагонисти на техните рецептори. Употребата им от здрави хора може да причини нарушения в хормоналния баланс и редица увреждащи ефекти на мъжката и женската репродуктивнa системa (фиг. 1). Тежестта на страничните ефекти зависи от пола и възрастта на употребяващия, използваната специфична субстанция и дозата й, както и от продължителността на приема. Този обзор прави преглед на страничните ефекти на допинг субстанциите върху атлети и здрави хора, а в тези случаи, където е подходящо или липсват данни, са включени проучвания на пациенти и животни.
ВЕЩЕСТВА И МЕТОДИ, ЗАБРАНЕНИ ПО ВСЯКО ВРЕМЕ
Анаболни средства
Анаболните андрогенни стероиди (AAС) са използвани в различни видове спорт заради техните анаболни (антикатаболни) ефекти с цел повишаване на мускулната маса, подобряване на спортните постижения и външния вид [1]. Като синтетични деривати на тестостерона те могат да действат директно на прицелните клетки или да бъдат превърнати в периферните тъкани от ензима 5α-редуктаза в дихидротестостерон (DHT) или от ензима ароматаза в естрадиол [1]. Обикновено тези субстанции се употребяват от атлетите в дози от 10 до 50 пъти по-високи от тези, използвани при заместителната терапия [2]. Това води до хиперандрогенно състояние на органзима и предизвиква нарушен ендокринен баланс и увреждане на функциите на мъжката и женската полова система.
Анаболни андрогенни стероиди и мъжка репродуктивна система
AAС имат изразен ефект върху мъжката хипоталамо-хипофизо-гонадна ос по механизма на отрицателната обратна връзка и тяхната употреба води до клинично изразен синдром на хипогонадотропен хипогонадизъм (хипоорхидизъм). Той се характеризира с намалени серумни нива на фоликулостимулиращия (FSH) и лутеинизиращия хормон (LH), ниска ендогенна продукция на тестостерон, нарушена сперматогенеза и тестикуларна атрофия [3, 4]. Високите нива на AAС потискат LH секрецията чрез директно въздействие върху аденохипофизата и чрез инхибиране на секрецията на гонадолиберин (GnRH) от хипоталамуса. Това от своя страна води до съответно намаляване на секрецията на двата гонадотропни хормона LH и FSH, като понижените LH нива водят до редукция в продукцията на тестостерон. Серумната концентрация на тестостерон също намалява, освен в случаите, когато се прилага екзогенен тестостерон [5, 6].
Естрадиолът, андростенедионът и DHT в серума се повишават поради периферното конвертиране на ААС. При атлети, употребяващи андрогени, плазмените нива на естрадиола могат да се повишат до 7 пъти и да достигнат до нивата, наблюдавани нормално при овулиращи жени. Употребата на AAС редуцира нивата на свързващия половите хормони глобулин (sex hormone-binding globulin -SHBG) [6,7]. За нормалната сперматогенеза е необходимо както действието на FSH, така и високи концентрации на интратестикуларен тестостерон. Оралното или парентерално прилагане на ААС не може да повиши андрогенните нива в тестиса до такава висока степен, но инхибира секрецията на FSH [5].
Ето защо приемът на AAС води до инфертилитет, манифестиращ се с олигоспермия или азооспермия успоредно с отклонения в подвижността и морфологията на сперматозоидите. В резултат на това при мъже, употребяващи AAС, обикновено се наблюдава тестикуларна атрофия [3, 4, 8]. Наши предишни проучвания демонстрират, че ААС супресират стероидогенния капацитет и повишават апоптотичната тенденция на Лайдиговите клетки. Установената намалена активност на ключови стероидогенни ензими в Лайдиговите клетки на плъх след прилагане на ААС, паралелно с увеличената експресия на проапоптотични маркери в тях, недвусмислено разкриват механизимите на въздействие на тези субстанции върху тестикуларните функции и насочват за потенциално опасния риск при употребата им. Ефектите на AAС върху Лайдиговите клетки кореспондират с намалената серумна концентрация на тестостерон, която се наблюдава след употребата на анаболни стероиди [9, 10].
Индуцираният от анаболните стероиди хипогонадотропен хипогонадизъм обикновено е обратим след спиране на приема, но точното време, необходимо за пълното възстановяване на хипоталамо-хипофизо-гонадната ос и репродуктивната функция, е все още неизяснено. Спонтанното възстановяване след продължителна злоупотреба с AAС може да отнеме от 4 до 20 месеца [6, 11]. Има съобщения, че проблемът може да персистира повече от 3 години и невинаги се наблюдава пълно възстанояване [8]. Данните от наш клиничен случай на спортист с азооспермия след прием на ААС са представени в табл. 1. В някои случаи атлетите употребяват заедно с анаболните стероиди и човешки хорионгонадотропин за превенция на тестикуларната атрофия или след завършване на стероидния цикъл за постигане на по-бързо възстановяване на тестостероновата продукция от тестиса. Съобщава се, че едновременната злоупотреба с AAС и човешки хорионгонадотропин води до влошаване качеството на спермата, въпреки че броят на сперматозоидите може да се съхрани [12].
Гинекомастията е друг вреден ефект от злоупотребата с високи дози ароматизиращи се ААС [13]. Тя се дължи на превръщането им в естрогени в периферните тъкани. Честа зпрактика при употребяващите AAС е да приемат инхибитори на ароматазата или специфични модулатори на естрогеновите рецептори като tamoxifen за минимизиране на страничните ефекти на естрогените и превенция на гинекомастията. При диагностициране на гинекомастия обикновено се прилага пластична хирургия за коригиране на проблема. Промените в либидото са чест страничен ефект при употребяващите ААС [13]. Въпреки че според някои публикации високи дози екзогенен тестостерон не повишават сексуалната активност при здрави мъже [14], други автори съобщават за повишено сексуално либидо и полова активност, но също така и за по-висока честота на еректилни дисфункции при атлети, употребяващи ААС [15, 16]. Някои данни показват, че към края на стероидния цикъл може да се наблюдава загуба на либидо, вероятно във връзка с предизвикания от анаболните стероиди хипогонадизъм и ниските нива на тестостерон, наблюдавани след прекъсването на злоупотребата с ААС [13].
Промените в либидото се нормализират едва при възвръщане на тестостероновата концентрация на базисно ниво [15]. При зрели мъже DHT медиира различни ефекти на андрогените, включително простатната хипертрофия и оплешивяването. Андрогените са един от факторите за развитието на простатен карцином и доброкачествена простатна хиперплазия, като резултатите на някои автори насочват, че употребата на AAС може да увеличи риска от тези заболявания [1]. Приемането на AAС може да увеличи обема [17], както и да доведе до аденокарцином на простата [18]. Андрогенната алопеция се усилва при мъже, които имат унаследена склонност към оплешивяване, след злоупотреба с AAС [15].
АНАБОЛНИ АНДРОГЕННИ СТЕРОИДИ И ЖЕНСКАТА РЕПРОДУКТИВНА СИСТЕМА
AAС се свързват с редица странични ефекти върху женската полова система, някои от които са необратими. Нормално при жените се продуцира малко количество тестостерон и както и при мъжете, изкуственото му повишаване при прилагането на ААС супресира хипоталамо-хипофизната ос, което води до потискане функцията на яйчника, нарушения в менструалния цикъл като дисменорея, олигоменорея или аменорея и инфертилитет [1, 19, 20]. Употребата на AAС понижава нивата на LH, FSH, прогестерон и SHBG при жените [19]. Тези промени като цяло са силно изразени при по-млади жени и се приема, че са обратими [1]. Андроген-индуцирана аменорея и образуване на кисти в яйчника (поликистозен яйчников синдром) с хронични възпаления се съобщават като най-честия тип увреждащи ефекти при спортистки от бившата Източна Германия, приемали ААС [20]. Менопаузата настъпва по-рано при жени, които дълго време са употребявари анаболни стероиди [15]. Увеличено либидо също се съобщава при жени, употребяващи AAС, като то се нормализира след прекъсване на стероидния прием [15].
Други странични ефекти на употребата на ААС върху женската полова система са уголемяване на клитора, намаляване размера на гърдите и атрофия на матката [15, 20]. Допълнителни маскулинизиращи ефекти на AAС са вирилизация на женския глас, хирзутизъм и алопеция [15, 20, 21]. Като цяло тези ефекти са необратими. Анаболни стероиди, употребявани от бременни жени, могат да доведат до вагинални кръвотечения, както и до псевдохермафродизъм и изоставане в растежа на плода от женски пол [1].
АНАБОЛНИ АНДРОГЕННИ СТЕРОИДИ И РЕПРОДУКТИВНАТА СИСТЕМА НА ДЕЦА И ЮНОШИ
Анаболните стероиди, прилагани при подрастващи деца и юноши, предизвикват повече странични ефекти в количествено и качествено отношение отколкото при възрастните [20]. При деца в пре- и перипубертална възраст страничните ефекти се изразяват в пубисно окосмяване, уголемяване на клитора/ пениса и други признаци на вирилизация и преждевременен пубертет [22, 23]. Гинекомастията е по-изразена при деца, получавали андрогени, вероятно поради по-големия капацитет на екстрагландуларното ароматизиране [1]. Като цяло страничните ефекти на употребата на AAС са по-значителни при подрастващи момичета, отколкото при жени и атрофията на матката е типично явление при тях. Намаляване на размера на гърдите и аменореята също са чести. Решението за промяна на пола, взето от елитна спортистка на бившата Източна Германия насочва, че продължителният прием на ААС през пубертета би могъл да доведе до нарушения в сексуалната идентичност при жените [20].
СТРАНИЧНИ ЕФЕКТИ НА ПРЕКУРСОРИТЕ НА ТЕСТОСТЕРОНА
Дехидроепиандростеронът, андростенедионът и андростенедиолът са прекурсори на ендогенната продукция на тестостерона и естрогените. Атлетите ги употребяват като прохормони в опит да повишат нивата на тестостерона. Редица изследвания разкриват, че приемът на прохормонни добавки не предизвиква както анаболен, така и ергогенен ефект при здрави хора, но може да доведе до нарушения в ендокринния баланс или до други странични ефекти подобни на тези индуцирани от синтетичните ААС [22]. Съобщава се за приапизъм при млади мъже културисти след продължителна употреба (1 г.) на андростенедион [24], както и на потискане на хипоталамо-хипофизо-гонадната ос, изразяващо се в много ниски нива на общия и свободния тестостерон, олигоспермия, тестикуларна атрофия и загуба на либидо [25]. Все още не е изяснен дългосрочният ефект на тези прохормони върху здравето. Нарушената хормонална среда като резултат от приема им (повишен серумен андростенедион, DHT и естрадиол) е сходен с хормоналния профил наблюдаван при мъже с гинекомастия, простатен карцином, тестикуларен карцином и рак на панкреаса [22]. В допълнение проучвания върху животни демонстрират значителни хиперпластични изменения в простата при употреба на андростенедион [26].
ПЕПТИДНИ ХОРМОНИ, РАСТЕЖНИ ФАКТОРИ И СВЪРЗАНИ С ТЯХ СУБСТАНЦИИ
Хорионгонадотропин и лутеинизиращ хормон
Тези хормони са забранени за употреба само от спортисти мъже, защото се използват за повишаване на ендогенната продукция на тестостерон. LH стимулира продукцията на Лайдиговите клетки при мъже, а човешкият хорионгонадотропин (hCG) се секретира по време на бременност и стимулира тестостероновата секреция от феталния тестис. Прилагането на hCG може да предизвика гинекомастия при мъжете [8]. Едновременна употреба на hCG и AAS уврежда качеството на спермата при атлети. Установена е изразена положителна корелация между дозата hCG по време AAС цикъл и относителното количество на сперматозоиди с анормална морфология [12].
Растежен хормон и инсулиноподобен растежен фактор-1
Човешкият растежен хормон (hGH) се секретира от предния дял на хипофизата и стимулира синтеза на инсулиноподобен растежен фактор-1 (IGF-I) във всички тъкани. Тези хормони се използват от спортистите основно заради анаболния им ефект. Рискът при употреба на високи дози hGH при атлети все още не е добре изучен. Пациентите с акромегалия имат хроничен излишък на ендогенен hGH (следствие на соматотропен хипофизен аденом) и могат да послужат като модел на спортисти, които суплементират едно вече нормално ниво на тези хормони.
Увреждането на гонадните функции е общо клинично явление и при двата пола с акромегалия, но патогенезата остава неясна. Настоящи проучвания показват, че не само дефицита на FSH/LH (причинен от туморната маса) и/или хиперпролактинемията, но също и самият излишък на растежен хормон е свързан с тези ефекти поне при някои пациенти. Някои жени с акромегалия показват много клинични и биохимични признаци на поликистозен яйчников синдром и данни показват, че повишените нива на hGH per se са отговорни за превалирането на тези признаци на хиперандрогенизъм. Механизмът на действие е директен или по пътя на индуцирана хиперинсулинемия водеща до редукция на SHBG нивата. Това от друга страна може да доведе до отклонения в менструалния цикъл [27].
Повечето мъже с акромегалия имат хипогонадизъм свързан с намален брой сперматозоиди и значително редуцирана подвижност. Серумните концентрации на FSH, тестостерон и DHT са по-ниски, докато нивата на естрадиола са по-високи при пациенти с акромегалия, в сравнение с контроли [28].
Механизмите в основата на тези ефекти са все още не напълно проучени, но изследвания върху животни показват, че прилагането на много високи дози растежен хормон води до намаление на теглото на тестиса и простатата, дегенерация на герминативните клетки и значителна редукция на LH и тестостероновите нива [29]. За разлика от тези експериментални данни при кучета, пациенти с акромегалия имат уголемяване на простата [30].
Многобройни данни насочват за връзката между hGH/IGF-1 системата и развитието на неоплазми. Епидемиологични проучвания показват, че високите нива IGF-1 при здрави възрастни индивиди могат да бъдат свързани с повишен риск от простатен, колоректален рак и рак на млечната жлеза. В допълнение, смъртността от неопластични усложнения е повишена при пациенти с акромегалия [30].
ВЕЩЕСТВА И МЕТОДИ, ЗАБРАНЕНИ ПО ВРЕМЕ НА СЪСТЕЗАНИЯ
Стимуланти
Амфетамините и кокаинът се използват от спортистите за намаляване на умората и повишаване на конкурентността и агресивността [31]. Те са мощни стимуланти, водещи до пристрастяване, с висок потенциал за злоупотреба, с интензивни психологични и физиологични странични ефекти, включително върху репродуктивната система. Употребата на амфетамини и кокаин по време на бременност се свързва с повишен риск от смърт на майката и плода, както и изоставане в растежа на плода и вродени малформации [32]. Прилагането на кокаин понижава серумните нива на естрадиола и води до нарушения в менструалния цикъл и фоликулогенезата при животни [33]. При мъжете, хроничната употреба на кокаин се свързва със загуба на либидо [31] и увеличен риск от приапизъм [34].
Наркотици
В медицинската практика наркотиците се използват за повлияване на болков синдром. Акутното прилагане на опиоиди на здрави хора води до повишаване на секрецията на пролактин, GH, TSH и ACTH, но потиска отделянето на LH [35]. Понижено либидо и нарушена сперматогенеза са наблюдавани при хронично прилагане на опиоиди на хора [36].
Канабиноиди
Канабиноидите са изолирани от растенията Cannabis sativa и Cannabis indica. От естествените фитоканабиноиди, tetrahydrocannabinol (THC) е основият източник на ефекти при употребата на канабис. Понастоящем е установено, че многобройни ендоканабиноидни лиганди са включени в контрола на половите хормони и вероятно изпълняват важна роля в поддържането и регулацията на фертилността[37]. Ето защо марихуаната, THC и други екзогенни канабиноиди притежават потенциала да предизвикват изразени странични ефекти по отношение на женската и мъжката полови системи [38].
При мъжете пушенето на канабис понижава серумната LH концентрация и понижава броя на сперматозоидите. В някои проучвания хроничната употреба на марихуана се свързва с понижени плазмени нива на тестостерона, но други автори не потвърждават тези резултати. При гризачи острото и хронично прилагане на THC води до намаляване на теглото на тестисите, понижаване на тестостероновата синтеза (вероятно чрез редуциране нивата на гонадотропините) и до отклонения в сперматогенезата [38].
При жените острото въздействие с THC супресира секрецията на LH в лутеалната фаза. При хронично употребяващи се наблюдава скъсяване на менструалния цикъл, като ефектът е най-вече по отношение на лутеалната фаза, което води до нарушения в цикъла и ановулация [37]. Проучвания при животни показва, че THC предизвиква свързано с дозата инхибиране на пулсативната секреция и преовулаторното изръсване на LH. Множество експериментални и клинични проучвания показват неблагоприятния ефект на марихуаната върху развитието на ембриона и ранната бременност [32, 38].
Глюкокортикостероиди
В клиничната практика глюкокортикстероидите се използват преди всичко заради техния противовъзпалителен и имуносупресивен ефект. Продължителната им употреба е свързана със сериозни странични ефекти. Прилагането на глюкокортикостероиди редуцира тестостероновите нива при мъжете, а при жените се наблюдава понижаване на естрогените, нарушения в менструални цикъл и аменорея [39].
Вещества, забранени при някои спортове
Алкохол
Алкохолът (етанолът) се консумира в спорта за релаксация и намаляване на напрежението и тремора. При мъжете еднократната алкохолна консумация в големите количества води до намалено либидо и еректилни дисфункции. Умерената или тежка употреба на алкохол понижава синтеза и отделянето на LH от хипофизата, понижава концентрациите на тестостерона в кръвта, има директен инхибиторен ефект върху секрецията на тестостерон от Лайдиговите клетки и може да повиши ароматизацията на тестостерона в естрогени в периферните тъкани. Сперматогенезата е нарушена в резултат на намалените нива на тестостерона и на директния токсичен ефект на алкохола или неговите метаболити върху Сертолиевите клетки. Импотентност, тестикуларна атрофия, загуба на либидо и гинекомастия се наблюдават при почти всички мъже алкохолици [40]. При жените острата злоупотреба с алкохол може да промени нивата на естрогените и да потисне нормалните процеси на сексуална стимулация. Умерената редовна употреба на алкохол води до потискане на секрецията на LH, аменорея и други менструални нарушения при някои жени [41].
Бета-блокери
Бета-блокерите блокират свързването на катехоламините с β-адренергичните рецептори. Хроничната им употреба в клиничната практика води до влошаване на сексуалната активност и намаляване на плазмените нива на тестостерона при мъже хипертоници [42].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Тези данни ясно разкриват, че много допинг субстанции нарушават хормоналния баланс при човека, предизвиквайки сериозни странични ефекти върху мъжката и женската полова система. Някои от тези ефекти са необратими или персистират дълго след прекъсване приема на тези субстанции. Организмите на подрастващите момчета и момичета са особено податливи на страничните ефекти описани по-горе. Много атлети използват различни допинг субстанции паралелно или в различни режими, като в този случай уврежданията върху организма може да се по-тежки и последствията доста непредвидими. В някои случаи изкуствено индуцираният хормонален дисбаланс може да повиши риска от развитие на неопластични заболявания и да бъде потенциално летален.
Доц. д-р Катерина Георгиева, Доц. д-р Ивета Коева, сп. Медицина и спорт, бр. 3/2011